N- acyl taurinas mais elevadas foram ligadas a uma progressão mais rápida da SLA, mas os pesquisadores descobriram que a via também pode proteger as células nervosas. Uma amostra de sangue de alguém com esclerose lateral amiotrófica pode conter mais do que pistas sobre a rapidez com que a doença está progredindo. Também pode revelar uma tentativa de defesa contra ela. Pesquisadores no Japão encontraram níveis incomummente altos de um grupo de moléculas chamadas N-acyl taurines (NATs) em pessoas cujo ALS estava progredindo rapidamente. A primeira vista, isso pode sugerir que as moléculas estavam contribuindo para a doença. Mas os experimentos que seguiram apontaram para outra direção. O aumento da sinalização relacionada com o NAT apareceu para proteger os neurônios motores, as células nervosas que controlam o movimento, em modelos laboratoriais de SLA. Os achados levantam a possibilidade de que o corpo aumente essas moléculas como parte de um esforço para limitar os danos, mesmo enquanto a doença continua a piorar. Essa relação inesperada foi o que levou os pesquisadores a investigar se o reforço da mesma via poderia ter potencial terapêutico. A equipe começou procurando diferenças metabólicas entre pessoas com SLA em progresso rápido e lento. Eles analisaram amostras de sangue e descobriram que vários NATs foram elevados em pacientes com doença com maior progresso.
O padrão também foi reproduzido em um grupo separado de pacientes, dando aos pesquisadores mais confiança de que o achado não era simplesmente uma peculiaridade da primeira amostra. Os níveis NAT mais elevados foram associados a um declínio mais íngreme na escala de classificação funcional da ALS revista, uma medida usada para rastrear alterações nas habilidades como movimento, fala, engolir e respirar. Os pesquisadores também encontraram uma relação entre os níveis NAT e a sobrevivência. Mas esses resultados não puderam responder à pergunta mais importante: foram as moléculas que ajudaram o progresso da SLA, ou estavam aparecendo porque o corpo estava respondendo à doença? Para descobrir, os pesquisadores se moveram além das amostras de sangue. Os NATs pertencem a uma rede expandida de moléculas de sinalização lipídica que inclui o sistema endocannabinoide, um grupo de sinais químicos envolvidos em processos incluindo atividade nervosa e inflamação. Os pesquisadores focaram- se em uma enzima chamada ácidos gordos amida hidrolase (FAAH). Uma de suas funções é quebrar NATs. Bloquear FAAH pode, portanto, aumentar os níveis de NATs e moléculas de sinalização relacionadas. A equipe usou um composto chamado PF- 04457845, um potente inibidor da FAAH, em vários modelos de ALS. Eles testaram em células geneticamente alteradas, neurônios motores feitos de células-tronco pluripotentes induzidas derivadas de pessoas com SLA, e ratos portadores de um SOD associado à SLA 1 mutação.
Os resultados foram bastante impressionantes para suportar a investigação adicional. Nos experimentos celulares, PF- 04457845 melhorou a sobrevivência dos neurônios motores associados à SLA. Nos ratos, inibindo a FAAH aumentou o NAT e a sinalização relacionada na medula espinhal e foi associado a menos degeneração motor- neuronômica, perda mais lenta da função motora e sobrevivência mais longa. Os pesquisadores também encontraram alterações envolvendo o ambiente que circunda os neurônios motores, conexões entre as células nervosas e processos envolvidos no desenvolvimento neuronal. É aqui que os resultados do sangue humano se tornam particularmente interessantes. Normalmente, encontrar níveis mais elevados de uma molécula biológica em pessoas com uma doença mais agressiva pode fazer os pesquisadores suspeitarem que a molécula é prejudicial. Aqui, os experimentos sugerem outra possibilidade: os níveis NAT podem aumentar à medida que o sistema nervoso tenta se proteger. Se a resposta do corpo for muito fraca para parar a SLA, os pacientes com doença mais grave ou em rápido progresso ainda poderão ter os níveis NAT mais altos. As moléculas, portanto, seriam associadas a piores resultados sem necessariamente causá- las. O estudo não prova que isso é o que acontece nas pessoas. A análise de sangue mostra uma associação, enquanto a evidência de um efeito protetor vem de experimentos em laboratório e animais.
Essa distinção é importante quando se considera o que o achado pode significar para o tratamento. PF- 04457845 não é um tratamento estabelecido para SLA, e a nova pesquisa não mostra que ele pode atrasar a doença em pacientes. O composto foi submetido a testes de segurança humanos, mas o estudo ALS testou seu potencial contra a doença em células e ratos em vez de em um ensaio clínico envolvendo pessoas com ALS. Se os efeitos vistos nesses modelos se traduzem para pacientes permanece desconhecido. Os pesquisadores também precisam determinar como manipular esta via afeta o sistema nervoso humano por períodos mais longos e se o aumento da sinalização NAT pode produzir benefícios clínicos significativos sem causar efeitos indesejados. Por enquanto, a parte mais valiosa da descoberta pode ser a pista escondida no próprio sangue. Uma molécula que aumenta conforme a SLA progride não é necessariamente uma molécula que conduz a doença. Pode ser evidência do sistema nervoso tentando compensar os danos. Se pesquisas futuras confirmarem essa interpretação, o reforço dessa resposta natural pode tornar- se uma nova direção na busca por tratamentos que levem mais do que a SLA por uma quantidade modesta.