O Jornal Farmacêutico do Colégio Real de Farmácia Após ler este artigo, você deve ser capaz de: Este artigo é a parte de uma série abrangente que explora como avaliar estudos clínicos ao abordar necessidades de informação usando um processo em cinco etapas: Este artigo explora o quarto passo: criticando os métodos usados. Recomenda- se que você o leia em conjunto com o artigo ‘ Avaliando os critérios de elegibilidade para o ensaio clínico: métodos de recrutamento, consentimento informado, controle e cegamento '. Para acessar outros artigos na coleção, visite a página central no The Pharmaceutical Journal. Este artigo revisa algumas considerações importantes ao examinar os métodos utilizados em um estudo, com o foco em tratamentos medicamentosos, adesão, resultados, variáveis e medidas. É altamente improvável que algum dia haverá o estudo ‘perfeito ́. A chave é identificar as fraquezas e limitações de um estudo e depois avaliar se são importantes o suficiente para invalidar os achados, ou se simplesmente limitam como e a quem os resultados poderiam ser aplicados. Existem vários aspectos a considerar ao rever o( s) fármaco( s) que está sendo utilizado em um estudo clínico, incluindo: As doses do fármaco experimental e qualquer controle ativo em um estudo devem ser apropriados para os fármacos usados. Se houver intervalos de dosagem estabelecidos, os medicamentos devem ser dosados em extremidades comparáveis dos intervalos (por exemplo, ambos dosados no extremo inferior ou ambos dosados no extremo superior). Em geral, os medicamentos estabelecidos devem ser dosados de forma semelhante à forma como eles seriam dosados na prática: em uma única dose fixa ou em doses ajustadas individualmente, conforme mais apropriado. A frequência da dose deve ser consistente com a farmacocinética conhecida dos medicamentos do estudo. Se um medicamento tiver um intervalo de concentração terapêutico estabelecido, o estudo deve garantir que as concentrações sejam medidas em pacientes e estejam dentro desse intervalo. As concentrações devem ser medidas nas horas apropriadas do dia e no estado estacionário para a terapia crônica. A duração da terapia deve ser longa o suficiente para permitir que o efeito terapêutico completo ocorra e para o tempo adequado para avaliar o benefício na condição médica. Se a medicação não estudada concomitante pode afetar os resultados do estudo, determine se: Por exemplo, suponha que um estudo comparando um novo anti- histamina com placebo não exclua o uso descongestante. Uma vez que os descongestionantes podem afetar determinados sintomas de alergia, seu uso pode alterar alguns dos achados do estudo. Neste estudo, os investigadores devem registrar a quantidade de descongestionantes tomados nos grupos anti- histamina e placebo. O leitor deve perguntar: Um estudo pode ou não permitir que os pacientes tomem medicamentos não- estudantes simultaneamente. Quando os medicamentos externos são conhecidos por interagirem com os medicamentos do estudo ou afetarão a condição em estudo, eles serão normalmente excluídos como parte dos critérios de exclusão. Se forem permitidos medicamentos não estudais durante um ensaio, considere se eles podem interagir com os medicamentos estudados ou afetar o estado da doença ou os sintomas estudados. Os efeitos adversos devem ser sempre considerados quando se determinam os benefícios versus os riscos de uma terapêutica. Os efeitos adversos leves e graves podem ser preocupantes e afetar a utilidade clínica de um medicamento. Por exemplo, um medicamento pode ser muito eficaz, mas causar muitos efeitos menores, mas irritantes, colaterais ou adversos. Outra droga pode ser muito eficaz e causar apenas alguns efeitos adversos, mas os efeitos são sérios. Ambas as situações podem resultar em que os pacientes desistam de um estudo ou não aderem (não estão conformes) com a sua terapêutica. Como mencionado anteriormente, os efeitos adversos também são fonte de descegos em um estudo. A adesão do paciente pode ser um problema tanto para os procedimentos usados em um estudo (por exemplo, preencher um diário de sintomas ou efeitos adversos, preencher as fichas de dieta/refeição) como para a terapia medicamentosa. Um estudo não será capaz de obter dados completos e precisos se os pacientes não completarem os diários ou registros necessários. Da mesma forma, a adesão a um regime terapêutico é muito importante nos estudos clínicos e na prática. Não se pode esperar que uma terapia funcione se o paciente não a tomar. É importante que um estudo sempre considere a adesão para qualquer diários/ registros fornecidos pelo paciente e para a terapia medicamentosa e avalie a medida em que ocorreu. Caso contrário, os achados podem refletir taxas de adesão variáveis e não diferenças de eficácia reais. Viés de conformidade ocorre quando diferenças na adesão a um tratamento ou intervenção do estudo afetam os resultados. Por exemplo, suponha que dois tratamentos estão sendo comparados em um estudo aleatorizado, e é encontrado que os pacientes de um grupo tiveram duas vezes mais probabilidades de receber o tratamento designado como indicado. Se a eficácia do tratamento for significativamente maior no grupo altamente adepto, é possível que o viés de conformidade, e não uma diferença de eficácia real entre os tratamentos, tenha sido responsável. Quando o viés de conformidade está presente, ele pode confundir os achados de um estudo já que a não adesão a uma intervenção de estudo pode ser um ‘marker ́ para outros comportamentos não saudáveis. Um estudo deve medir e comparar as taxas de adesão à terapia (e outros procedimentos de estudo necessários) em cada grupo de pacientes para determinar se pode ter ocorrido viés de conformidade. As taxas de adesão devem ser semelhantes para descartar possíveis viés de conformidade. Um estudo comparou o risco de mortalidade em pacientes a quem foi solicitado que fossem submetidos a uma variedade de testes de triagem do câncer (ou seja, grupo de triagem) com pacientes do grupo controle que receberam cuidados usuais. Foi encontrado que pacientes não- aderentes no grupo de rastreamento que não foram submetidos a nenhum dos testes de rastreamento recomendados tiveram maior mortalidade por causas não relacionadas com o câncer do que os pacientes que completaram todas as telas recomendadas. Era improvável que os testes de rastreamento do câncer protegessem os pacientes de mortes não relacionadas com o câncer. O que poderia ser uma explicação para a associação observada?
É possível que a não adesão reflita outros comportamentos que possam aumentar a mortalidade. Em geral, os pacientes de estudo aderentes podem ser mais propensos a fazer exercício regular, comer dietas mais saudáveis ou receber vacinas do que os pacientes não- aderentes. Devido ao impacto potencial da conformidade/adesão em um estudo, os estudos devem considerar como quaisquer diferenças encontradas na adesão ao tratamento podem influenciar seus resultados 1 . É fácil medir a adesão quando os pacientes são monitorizados de perto (por exemplo, estudos de internação, medicamentos IV administrados por enfermeiros) ou quando a participação do paciente na intervenção pode ser facilmente determinada (por exemplo, atendimento a sessões de aconselhamento ou visitas agendadas de escritório/ clínica, submetidos a procedimentos cirúrgicos). Para a adesão aos procedimentos de estudo, os diários ou outros registros podem ser revisados e as entradas faltantes quantificadas. A medida da adesão à terapia medicamentosa pode ser mais difícil e menos confiável, especialmente nas configurações ambulatoriais nas quais os pacientes são responsáveis por tomar todas as suas doses de medicamentos. Como não existe um método perfeito para avaliar a adesão à terapia medicamentosa, é melhor que um estudo use mais de uma abordagem. Os métodos mais comumente utilizados para determinar a adesão à terapia medicamentosa incluem: Dois medicamentos para a dor, o medicamento A e o medicamento Y, foram comparados para o tratamento de pacientes com dor nas costas severa. Após três meses de terapia, 89% de doentes que receberam o medicamento A notificado ‘completo. alívio da dor em comparação com apenas 60% de pacientes com o Drug Y. O gosto amargo foi relatado por 80% de doentes que receberam o medicamento Y; outros efeitos secundários incluíram náuseas ligeiras e cefaleias em 4 – 5% de pacientes que tomam qualquer um dos medicamentos. Usando contagens de pílulas por investigadores e diários em que os pacientes foram convidados a registrar as doses tomadas, foi encontrado que 96% de pacientes que receberam o medicamento A mais tomou (pelo menos 90% ) das suas doses comparadas com 65% de pacientes com o Drug Y.. A adesão foi medida apropriadamente neste estudo? O viés de conformidade foi um problema potencial? Existem vários métodos que podem ser usados para determinar o grau de adesão do paciente em um estudo; nenhum deles é 100% precisa para que uma combinação de métodos seja melhor usada. Este estudo usou dois métodos aceitáveis (por exemplo, contagem de pílulas, diários de pacientes). Viés de conformidade ocorre quando diferentes taxas de adesão do paciente nos grupos de tratamento levam a diferentes taxas de eficácia. O grau muito menor de adesão ao fármaco pelos doentes com o medicamento Y poderia explicar a descoberta de menor eficácia do fármaco Y em comparação com o fármaco A. Um objetivo do estudo deve especificar o( s) resultado( s) geral( s) de interesse (por exemplo, controle da hipertensão arterial, controle do diabetes, cessação do tabagismo). Nos seus métodos, os investigadores devem especificar claramente os seus desfechos primários de interesse e quaisquer desfechos secundários (isto é, de interesse, mas não a principal preocupação ou foco do estudo). Estudos também devem indicar um ponto final desejado, quando apropriado, ou seja, o ponto em que um resultado será atingido com sucesso ou a hipótese de estudo suportada. Por exemplo, num estudo comparando a eficácia de dois medicamentos anti-hipertensivos, o principal resultado pode ser alterações da pressão arterial diastólica e um ponto final apropriado pode ser uma pressão arterial diastólica de < 80 mmHg. Os resultados secundários podem incluir pressão arterial sistólica, função renal, colesterol sérico ou outras alterações metabólicas que possam resultar da terapia. As variáveis estão relacionadas aos resultados e referem- se a uma característica do estudo que pode assumir valores diferentes. Duas variáveis importantes do estudo são as variáveis dependentes e independentes. As variáveis independentes (ou seja, explicativas) num estudo afetam o valor das variáveis dependentes (ou seja, resposta). Num estudo clínico, o tipo de tratamento é geralmente uma variável independente. As variáveis dependentes num estudo são aquelas que mudam de valor devido à variável independente; em um estudo clínico, as medidas de desfecho são as variáveis dependentes, uma vez que os seus valores seriam alterados pela exposição à terapia (ou seja, controle ou tratamento) administrada. Um terceiro tipo de variável, a variável de confusão, também pode desempenhar um papel importante nos estudos. É um fator que, por si só, pode afetar ou interferir com as medidas dos resultados do estudo, além da exposição ou terapia em estudo. Por exemplo, suponha que um estudo comparou um novo fármaco antiviral com placebo para prevenir a gripe. Vários pacientes do estudo foram vacinados recentemente com a vacina contra a gripe. A vacina seria uma variável de confusão que poderia afetar a determinação da eficácia do medicamento. Como outro exemplo, um estudo pode relatar que os bebedores de café são mais propensos a desenvolver câncer de pulmão do que os não- bebedores de café, mas ignoram a contribuição do fumo, uma variável de confusão que pode ser mais comum nos bebedores de café. Os investigadores e leitores precisam considerar todas as variáveis potencialmente confusas num estudo. Estas variáveis precisam ser contabilizadas durante as análises, porque podem interferir com os resultados do estudo e sua interpretação. Os testes ou procedimentos usados para medir as alterações nos resultados desejados (i.e. variáveis dependentes) devem ser apropriados para o propósito pretendido. Idealmente, eles devem medir apenas o efeito do interesse sem permitir interferências de fatores não relacionados. Estudos devem selecionar o melhor teste ou combinação de testes para medir um resultado, como usar um teste padrão ‘ ouro. quando apropriado e viável para a situação e configuração do estudo. Para que as medidas de um estudo sejam significativas e indiquem verdadeiramente até que ponto os resultados foram alcançados, os testes ou procedimentos usados devem ser: ( 1 ) válido; ( 2 ) confiável; ( 3 ) sensível; e ( 4 ) específico. As características importantes para as medições incluem: Suponha que a escala de qualidade de vida da artrite possa medir com precisão apenas as alterações na qualidade de vida que resultam da artrite, mas não de quaisquer outras condições médicas relacionadas. No entanto, não pode detectar pequenas alterações na qualidade de vida; só detecta alterações bastante grandes.
Com base nas informações fornecidas aqui, quais das seguintes características, validade, confiabilidade, sensibilidade ou especificidade, este instrumento de pesquisa parece possuir? Especificidade, uma vez que ele mede as alterações da qualidade de vida apenas devido à artrite e não a outras condições relacionadas. Significando, resultados falsos positivos (isto é, o teste é positivo em um paciente sem artrite) são improváveis. A Escala de Artrite também parece ser válida se medir com precisão a qualidade de vida. No entanto, não se pode determinar a confiabilidade deste instrumento, dada a informação fornecida. Para escalas, pesquisas ou questionários desenvolvidos por investigadores, é muito importante que a sua validade, que inclui a confiabilidade, seja determinada (ou seja, a escala, pesquisa ou questionário devem ser validados ) antes de ser usada em um estudo. A sensibilidade parece faltar, pois a escala não consegue alterar a qualidade de vida. Significando que pode haver resultados falsos negativos (isto é, o teste é negativo em um paciente cuja qualidade de vida melhorou). Um novo teste de amostra nasal caseiro barato para COVID- 19 é comercializado. Comparado com um teste de PCR atualmente usado para COVID- 19, o teste de amostra nasal tem uma maior probabilidade de resultados falsos positivos. No entanto, ambos os testes são 98% precisa em identificar o COVID- asintomático ou leve 19 quando presente. Selecione as palavras corretas para preencher os brancos com base na informação fornecida. Comparado com o teste PCR, o teste de amostra nasal tem menos ______, mas igual _____. O teste de amostragem nasal é mais provável de causar resultados falsos positivos, o que significa que o teste pode produzir um resultado positivo para COVID- 19 mesmo quando a pessoa não o tiver. Portanto, a especificidade, a medida em que uma pessoa testa negativa quando não tem uma condição, é baixa. Uma vez que ambos os tipos de testes têm altas taxas positivas quando uma pessoa tem a condição, a sensibilidade é igualmente alta para ambos (i.e. baixo número de falsos negativos - é muito improvável que uma pessoa com COVID- 19 Será perdido com este teste. Existem vários tipos de validade, incluindo o rosto interno, externo (ou seja, até que ponto um teste parece estar a medir o que deve medir), conteúdo (ou seja, até que ponto um teste mede todos os aspectos da condição ou comportamento desejado), construí-lo (ou seja, até que ponto um teste realmente mede o conhecimento/as habilidades/comportamentos que deve ser medido), e critério (ou seja, até que ponto que uma medida concorda com um padrão estabelecido para o que está sendo medido) validade. Dois dos principais a considerar ao avaliar um estudo são validade interna e externa. A validade interna é a medida em que os achados de um estudo foram apropriados e corretos – foi a relação encontrada entre a intervenção e os resultados? Se um estudo tem validade interna, a medida em que seus achados podem ser aplicados ou generalizados a pacientes e configurações fora do estudo é referida como validade externa. Por exemplo, se um estudo envolveu pacientes que não representavam adequadamente a população de interesse (por exemplo, tinham doença mais leve ou mais grave, eram mais velhos ou mais jovens, etc.) ou usavam uma dose de tratamento não normalmente usada na prática, a validade externa será limitada. As medições produzem dados numéricos que podem ter significados diferentes. Por exemplo, o número 5 pode indicar o número de pacientes com uma determinada característica, um valor numa escala de classificação que significa ‘extremadamente positivo ), ou uma concentração sérica de potássio. Níveis ou escalas de medida diferenciam estes significados. O nível/ escala de medição de dados específicos é muito importante porque é um dos fatores que determinam o tipo de teste estatístico a usar para a análise de dados. Os três níveis de medição são nominais, ordinais e contínuos, com dados contínuos ainda mais divididos em intervalos e níveis de relação. Como os mesmos tipos de testes estatísticos são geralmente usados para dados de intervalo e de nível de relação encontrados em estudos clínicos, o termo ‘dados contínuos.' será usado a seguir para incluir ambos. Nominal (categorico): Dados que não possuem qualidades numéricas, mas que podem ser colocados em categorias mutuamente exclusivas. Os dados nominais que podem assumir apenas um de dois valores também são referidos como dicotômicos. Alguns exemplos de dados dicotômicos incluem cura/sem cura, vida/ morte e doença presente/ausente. Outros exemplos de dados nominais incluem presença ou ausência de efeitos adversos ou desfechos, como proporção/ percentagem de pacientes com dor de cabeça, aqueles que foram curados ou aqueles cuja hipertensão foi controlada. Ordinal: Dados que podem ser ordenados por classificação em uma escala; um valor é mais ou menos do que outro, mas quaisquer números atribuídos não têm diferenças exatas entre eles (por exemplo, a diferença entre um 1 e uma 2 em uma escala ordinal não é exatamente a mesma que a diferença entre um 3 e uma 4 ); exemplos incluem: Contínuo: Dados que podem assumir um número ilimitado de valores numéricos dentro de um intervalo (por exemplo, pressão arterial, FEV 1 medidas, eletrólitos e outras concentrações, etc.), com distâncias iguais entre os números; os tipos incluem: Note que os dados contínuos ou ordinais podem ser convertidos para nível nominal em um estudo para análises de dados. Assim, considere de perto não só o nível dos dados coletados, mas como os dados são classificados e usados para análises de dados. Exemplos incluem: Como acontece com outras partes de um estudo, erros ou vieses podem ocorrer com as medidas. Estes erros (ou seja, vieses) foram categorizados como erro aleatório ou sistematicamente. O erro aleatório, como o nome sugere, ocorre de forma não previsível ou não reprodutível e são geralmente inevitáveis. Eles devem às flutuações normais em torno do valor verdadeiro (ambos os sentidos, ligeiramente mais ou menos) nos dispositivos de medição ou nas leituras de medição pelos investigadores. A melhor maneira de minimizar qualquer efeito do erro aleatório é garantir que haja um tamanho adequado da amostra (ou seja, aumentar o número de sujeitos do estudo) para que haja medidas suficientes para ‘ agrupar. em torno do valor real quando uma média é tomada. Em contrapartida, o erro sistemático é um erro consistente, repetible e reprodutível em que as medidas são desviadas na mesma direção do valor verdadeiro. O erro sistemático geralmente resulta de problemas com os instrumentos de medição ou ferramentas usados, ou pode resultar quando o design ou métodos de estudo são mal usados. A melhor maneira de minimizar o erro sistemático é garantir que os instrumentos e técnicas de medição sejam precisos e que um design de estudo e métodos fortes sejam usados (por exemplo, dupla cegação, aleatorização, etc.).
A seção de métodos é uma das partes mais importantes de um estudo publicado. Um estudo deve ser projetado apropriadamente para cumprir sua hipótese e objetivos, e a seção de métodos especifica com precisão como o estudo foi conduzido. As graves fraquezas de um estudo podem invalidar seus achados. Várias considerações importantes para o design do estudo são abordadas neste e no artigo anterior. Os leitores precisam estar familiarizados com estas considerações, incluindo o uso de controles, aleatorização e cegamento, tratamentos usados e medidas — entre outros — para analisar e tirar conclusões válidas de estudos clínicos. Selecione o tipo de validade que se refere à capacidade de extrapolar os resultados de um estudo para outros pacientes que não faziam parte do estudo. Um estudo aleatorizado, com ocultação única, compara um novo medicamento triptan (T) com sumatriptan (S) para tratar dores de cabeça de enxaqueca. Um total de 54 os pacientes são designados para receber T ou S. Quando uma enxaqueca é experimentada, os pacientes tomam uma dose do medicamento que lhes foi atribuído e registram a gravidade da dor sobre o próximo 24 horas. As medidas de desfecho incluem o tempo para o alívio da dor de cabeça e a gravidade média da dor sobre o 24 - período de hora. Os pacientes podem tomar medicamentos anti- inflamatórios não esteroides (AINEs) conforme necessário se não sofrerem alívio da dor de cabeça dentro de duas horas após a sua dose de T ou S. O que os termos ‘single-ceg.' e ‘aleatório'' indicam neste estudo? O uso de NSAIDS seria um problema potencial neste estudo? Que termo de medição se refere à capacidade de um estudo encontrar resultados verdadeiros e corretos com precisão no estudo com base em ter um design forte e métodos usados? Um estudo de metotrexato para o tratamento da artrite reumatoide mensurou o grau de erosão articular e o estreitamento do espaço articular nos raios X como dois dos principais resultados. Suponha que os raios- x podem medir até mesmo pequenas alterações no grau de erosão e estreitamento do espaço articular. Qual atributo de medição descreve esta capacidade de detectar alterações muito pequenas na medida de resultado? Um estudo duplamente cego, aleatorizado, examinou o uso de um novo medicamento para tratar pacientes com psoríase. Um total de 28 sites de estudo foram usados em vários locais nos Estados Unidos e Canadá. Uma das medidas de desfecho incluiu a classificação da gravidade da psoríase pelos investigadores usando a seguinte escala de classificação que foi desenvolvida pelos investigadores: 4 = grave; 3 = moderadamente grave; 2 = moderado; 1 = leve; 0 = ausente. O estudo descobriu que, após o uso da medicação, houve uma redução ligeira, mas significativa, na classificação da gravidade da psoríase. Quais são os potenciais problemas com os dados da escala de classificação deste estudo? A medida em que seus achados podem ser aplicados ou generalizados a pacientes e configurações fora do estudo é referida como validade externa. ‘Single-ceg. significa que os pacientes (mais provável) não estão cientes de se estão tomando T ou S, mas os investigadores sabem o medicamento que cada paciente foi atribuído. ‘Double-ceg. é preferido para reduzir o risco de viés. ‘Randomised. significa que cada paciente teve uma chance igual de ser atribuído para receber terapia T ou S. A randomização é muito importante para minimizar a probabilidade de que os pacientes nos grupos de estudo sejam diferentes em relação a fatores (conhecidos e desconhecidos) que possam influenciar os resultados. Estudos devem indicar o método usado para a randomização para que o leitor possa determinar se foi executado apropriadamente. Uma vez que a aleatorização não garante que os pacientes nos grupos de estudo serão comparáveis, os investigadores ainda devem comparar as características de base pós- aleatorização entre os grupos para ver se existem diferenças significativas devido ao acaso. O uso de NSIDAD concomitante pode ser um problema, uma vez que estes medicamentos podem ajudar a aliviar a dor de cabeça. Se forem tomadas várias doses, a NSAID pode reduzir a gravidade da dor de enxaqueca e interferir com a avaliação do alívio da dor pelo paciente da terapia T ou S. É importante neste estudo que os investigadores cuantifiquem e comparem o uso da NSIDAD em ambos os grupos de tratamento. Se um grupo tomar muito mais NSAID do que o outro e relatar maior alívio da dor, será difícil separar o efeito AINE do efeito tratamento medicamentoso. A validade interna precisa estar presente antes que um estudo possa ter validade externa (isto é, a capacidade de generalizar seus achados fora do estudo). Um teste sensível significa que ele pode detectar a presença de uma condição ou característica quando presente. Neste exemplo, se ocorrer erosão conjunta ou estreitamento de espaço articular, mesmo em pequeno grau, o raio- X é capaz de detectá-lo. A escala de classificação pode não ter validade e confiabilidade. Várias escalas de classificação da psoríase foram usadas e validadas na prática, incluindo a área padronizada da psoríase e o Índice de gravidade (PASI). Consulte o estudo de Robinson et al. ( 2012 ) para mais informações sobre a avaliação da psoríase. Para qualquer escala de classificação usada em um estudo, definições claras para cada nível de classificação devem ser fornecidas a todos os investigadores do estudo nos sites de investigação para ajudar a garantir a consistência dos resultados. Por exemplo, a medida em que a vermelhidão, espessura e escala estavam presentes, bem como a porcentagem da área da pele envolvida, são considerações importantes para avaliar a psoríase e deveriam ter sido especificadas para cada nível de escala de classificação.